인간 게놈의 암흑 물질의 신비

20년 전 엄청난 과학적 노력을 통해 인간 게놈에는 20,000개의 단백질 코딩 유전자가 포함되어 있지만 DNA의 2%만 차지한다는 사실이 밝혀졌습니다. 나머지는 쓰레기로 처리되었지만 이제 우리는 그것이 중요한 역할을 한다는 것을 깨닫고 있습니다.

인간 게놈에 암호화된 "생명의 책" 전체를 시퀀싱하기 위한 13년 간의 노력이 2003년 4월에 "완전"하다고 선언되었을 때 많은 기대가 있었습니다. 약 30억 달러 (25억 파운드) 의 비용이 소요되는 인간 게놈 프로젝트가 만성 질환에 대한 치료법을 제시하고 우리 삶에 대해 유전적으로 결정되는 모든 것을 밝힐 수 있기를 희망했습니다.

그러나 이 새로운 생물학적 이해 시대의 승리를 알리는 기자 회견이 열렸을 때에도 이 인간 생명 지침서는 이미 예상치 못한 놀라움을 불러일으켰습니다.

당시 지배적인 믿음은 인간 게놈의 대부분이 단백질을 만들기 위한 지침으로 구성되어 있다는 것이었고, 이는 우리 세포 내에서 그리고 세포 사이에서 놀라운 역할을 수행하는 모든 살아있는 유기체의 구성 요소입니다. 인체에는 200개 이상의 서로 다른 유형의 세포가 있으므로 각 세포가 필요한 기능을 수행하려면 자체 유전자가 필요하다는 것이 이치에 맞는 것 같습니다. 독특한 단백질 세트의 출현은 우리 종의 진화와 인지 능력에 중요한 역할을 한 것으로 생각되었습니다. (결국 우리는 우리 자신의 게놈을 시퀀싱 할 수 있는 유일한 종이다 .)

대신, 인간 게놈의 30억 글자 중 2% 미만이 단백질에 할당되어 있음 이 밝혀졌습니다 . 약 20,000개의 별개의 단백질 코딩 유전자만이 우리의 DNA 서열을 구성하는 염기쌍으로 알려진 긴 분자 라인에 존재하는 것으로 밝혀졌습니다. 유전학자들은 인간이 지구상에서 가장 단순한 일부 생물과 비슷한 수의 단백질 생성 유전자를 가지고 있다는 사실에 놀랐습니다. 갑자기 과학계는 불편한 진실에 직면했습니다. 아마도 우리를 인간으로 만드는 것에 대한 우리의 이해 중 많은 부분이 실제로 잘못되었을까요?

심혈관 질환, 암 및 기타 만성 질환에 대한 새로운 치료법을 개발하기 위해 인간 유전학에 대한 우리의 이해를 사용하려는 Haya Therapeutics라는 회사의 분자 생물학자이자 CEO인 Samir Ounzain은 "놀라운 충격을 기억합니다."라고 말합니다. "그때 사람들이 '생물학에 대한 잘못된 개념을 가지고 있는 것은 아닐까?'라고 궁금해하기 시작한 순간이었습니다."

우리 DNA의 나머지 98%는 명백한 의미나 목적이 없는 신비한 문자의 난투극 인 암흑 물질 또는 암흑 게놈 으로 알려지게 되었습니다 . 처음에 일부 유전학자들은 어두운 게놈이 단순히 정크 DNA 이거나 인간 진화의 쓰레기통, 즉 오랫동안 관련성이 없어진 부서진 유전자의 잔재일 뿐이라고 제안했습니다.

그러나 다른 사람들에게는 어두운 게놈이 인류를 이해하는 데 결정적 이라는 것이 항상 분명했습니다 . "진화는 쓰레기에 대해 절대 용납하지 않습니다."라고 아이슬란드 회사인 deCODE Genetics의 CEO인 Kári Stefánsson은 말합니다. "게놈의 크기를 유지하려면 진화론적인 이유가 있어야 합니다."

20년이 지난 지금, 우리는 암흑 게놈의 역할에 대한 첫 번째 암시를 가지고 있습니다. 주요 기능은 단백질 생성 유전자의 해독 과정 또는 발현을 조절하는 것으로 보입니다 . 그것은 식단에서 스트레스, 오염, 운동, 후생 유전학으로 알려진 분야에 이르기까지 우리 몸이 평생 동안 직면하는 모든 환경 압력에 반응하여 유전자가 어떻게 행동하는지 제어하는 ​​데 도움이됩니다.

Ounzain은 단백질을 생명의 하드웨어 구성 요소로 생각하는 것을 좋아하고 어두운 게놈은 외부 정보를 처리하고 이에 반응하는 소프트웨어라고 말합니다. 결과적으로 우리가 어두운 게놈에 대해 더 많이 알수록 인간의 복잡성과 우리가 어떻게 우리가 되었는지 더 많이 이해하게 됩니다.

"우리를 종으로 생각한다면 우리는 모든 수준에서 환경에 대한 마스터 어댑터입니다."라고 Ounzain은 말합니다. "그리고 그 적응은 정보 처리입니다. 우리를 파리나 벌레와 다르게 만드는 것이 무엇인지에 대한 질문으로 돌아가면 답이 어두운 게놈에 있다는 것을 점점 더 깨닫게 됩니다."

트랜스포존과 진화의 과거

과학자들이 2000년대 중반에 처음으로 생명의 책을 샅샅이 조사하기 시작했을 때 가장 큰 문제 중 하나는 인간 게놈의 비단백질 코딩 영역이 트랜스포손으로 알려진 반복 DNA 서열로 뒤덮인 것처럼 보였다는 것입니다 . 이러한 반복적인 서열은 매우 보편적이어서 모든 살아있는 포유류 게놈의 거의 절반을 구성합니다 .

"최초의 인간 게놈을 조립하는 것조차 이러한 반복적인 서열의 존재로 인해 더 문제가 되었습니다."라고 뉴욕시의 학술 의료 센터인 뉴욕 대학교 랑곤에서 암흑 물질 프로젝트를 운영하는 Jef Boeke는 말합니다. "유일한 서열이라면 모든 종류의 서열을 분석하는 것이 훨씬 쉽습니다."

처음에 유전학자들은 트랜스포존을 무시했습니다. 대부분의 유전 연구는 게놈의 작은 단백질 코딩 영역인 엑솜에 순전히 초점을 맞추도록 선택합니다. 그러나 지난 10년 동안 보다 정교한 DNA 시퀀싱 기술의 등장으로 유전학자들은 어두운 게놈을 그 어느 때보다 더 자세히 연구할 수 있게 되었습니다. 연구자들이 생쥐에서 특정 트랜스포존 조각을 삭제하여 동물 새끼의 절반이 태어나기 전에 죽게 한 한 실험에서는 일부 트랜스포존 시퀀스가 ​​우리의 생존에 중요할 수 있음을 보여주었습니다 .

아마도 우리 게놈에 트랜스포존이 존재하는 이유에 대한 가장 좋은 설명은 트랜스포존이 초기 생명체로 거슬러 올라가는 극도로 오래되었다는 것일 수 있다고 Boeke는 말합니다. 다른 과학자들은 그들이 어떤 유용한 목적을 부여하기 위해 신체에서 점차 용도가 변경되기 전에 인류 역사의 과정에서 우리의 DNA를 침범한 바이러스에서 유래했다고 제안했습니다.

"대부분의 경우, 트랜스포존은 우리를 감염시키는 병원체이며 다음 세대로 물려줄 세포 유형인 생식계열의 세포를 감염시킬 수 있습니다. 버클리. "그러면 그들은 유전될 수 있고, 게놈에 안정적으로 통합될 수 있습니다."

여기에 진화에 큰 영향을 미쳤던 일회성 일이 발생하여 우리를 포함한 유인원의 전체 혈통을 낳았습니다. – Jef Boeke
Boeke는 어두운 게놈이 고대 역사에서 오래 전에 발생한 우리 DNA의 중대한 변화에 대한 살아있는 화석 기록과 같은 역할을 한다고 설명합니다. 트랜스포손의 가장 매력적인 요소 중 하나는 게놈의 한 부분에서 다른 부분으로 이동할 수 있다는 것입니다. 이러한 행동으로 인해 이름이 붙여진 것입니다. 유전자에서 돌연변이를 생성하거나 역전시킬 수 있으며 때로는 극적인 결과를 초래하기도 합니다.

트랜스포존이 다른 유전자로 이동한 것이 유인원 과에서 꼬리를 잃은 원인이 되었을 수 있으며, 이로 인해 우리 종은 직립 보행 능력을 개발하게 되었습니다. Boeke는 "여기에 진화에 큰 영향을 미쳐 우리를 포함한 유인원의 전체 혈통을 발생시킨 일회성 사건이 있습니다."라고 말합니다.

그러나 어두운 게놈에 대한 우리의 이해가 진화에 대해 더 많이 설명하고 있는 것처럼 질병이 나타나는 이유에 대한 새로운 빛을 비춰줄 수도 있습니다. Ounzain은 질병과 관련된 유전적 변이를 식별하기 위해 많은 사람들 사이에서 유전적 변이를 검색하는 GWAS(Genome-Wide Association Studies)를 보면 알츠하이머병, 당뇨병, 심장병과 같은 만성 질환과 관련된 대다수가 다음과 같다고 지적합니다. 단백질 코딩 영역이 아니라 어두운 게놈에 있습니다.

어두운 게놈과 질병

필리핀의 파나이는 반짝이는 백사장과 정기적인 관광객 유입으로 가장 잘 알려져 있지만 이 목가적인 환경에는 비극적인 비밀이 숨겨져 있습니다. 이 섬은 X-연관 근긴장이상 파킨슨증(XDP) 이라는 치료 불가능한 운동 장애의 사례가 세계에서 가장 많습니다 . 파킨슨병과 마찬가지로 XDP 환자는 걷는 능력과 다양한 상황에 신속하게 대응하는 능력에 영향을 미치는 다양한 증상이 나타납니다.

XDP는 1970년대에 처음 발견된 이래로 필리핀계 사람들에게서만 발견되었습니다. 유전학자들이 이들 개인이 모두 TAF1이라는 고유한 유전자 변형을 가지고 있다는 사실을 발견하기 전까지는 오랫동안 미스터리 였습니다 . 증상의 시작은 시간이 지남에 따라 신체에 해를 끼치는 방식으로 기능을 조절할 수 있는 유전자 중간에 있는 트랜스포존에 의해 구동되는 것으로 보입니다 . 이 유전자 변이는 약 2,000년 전에 처음 등장한 후 유전되어 인구에 자리잡은 것으로 생각됩니다.

"TAF1 유전자는 모든 세포 유형의 성장과 증식에 필요한 필수 유전자입니다."라고 Boeke는 말합니다. "그 표현을 수정하면 이 끔찍한 형태의 파킨슨병으로 나타나는 매우 특정한 결함을 얻게 됩니다."

이것은 어두운 게놈의 일부 DNA 서열이 어떻게 다양한 유전자의 기능을 제어하여 환경 신호에 반응하여 유전 정보를 단백질로 바꾸는 과정을 활성화하거나 억제하는지에 대한 간단한 예입니다.

어두운 게놈은 또한 비코딩 RNA로 알려진 다양한 종류의 분자 형성에 대한 지침을 제공하며 , 이는 단백질 조립을 돕는 것부터 단백질 생산 과정을 차단하거나 유전자 활동을 조절하는 것을 돕는 것까지 다양한 역할을 할 수 있습니다. "다크 게놈에 의해 생성된 RNA는 오케스트라의 지휘자 역할을 하여 DNA가 환경에 반응하는 방식을 지휘합니다."라고 Ounzain은 말합니다.

이제 점점 더 어두운 게놈과 다양한 만성 질환 사이의 연결 고리로 여겨지는 것은 이러한 비암호화 RNA입니다. 예를 들어 흡연, 열악한 식습관, 비활동 등의 생활 방식을 통해 어두운 게놈에 잘못된 신호를 지속적으로 주면 그것이 생산하는 RNA 분자가 신체를 질병 상태로 보내어 유전자 활동을 신체의 염증을 증가시키거나 세포 사멸을 촉진합니다. 특정 비암호화 RNA는 일반적으로 종양 형성을 방지하는 역할을 하는 p53이라는 유전자의 활성을 강화하거나 스위치를 끌 수 있다고 생각됩니다 . 정신 분열증이나 우울증과 같은 복잡한 질병에서 비암호화 RNA의 전체 불협화음이 동시에 작용하여 특정 유전자의 발현을 감소시키거나 증가시킬 수 있습니다.

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그러나 어두운 게놈의 중요성에 대한 우리의 인식이 커지면서 이미 이러한 질병을 치료하기 위한 새로운 접근 방식으로 이어지고 있습니다. 약물 개발 산업은 일반적으로 단백질을 표적으로 삼는 데 집착했지만, 일부는 이러한 과정을 담당하는 유전자를 제어하는 ​​비코딩 RNA를 시도하고 방해하는 것이 더 효과적일 수 있음을 깨닫고 있습니다.

회사가 환자의 종양 샘플에서 DNA 시퀀싱을 수행하여 면역 체계가 공격할 적절한 표적을 식별하는 암 백신 분야에서 대부분의 접근 방식은 게놈의 단백질 코딩 영역에만 집중했습니다. 그러나 독일에 본사를 둔 생명 공학 CureVac은 암의 근원을 파괴할 수 있는 표적을 찾기 위해 비단백질 코딩 영역도 분석하는 접근 방식을 개척하고 있습니다.

Ounzain의 회사인 Haya Therapeutics는 현재 심부전으로 이어질 수 있는 과정인 심장의 흉터 조직 형성 또는 섬유증을 유발하는 일련의 비암호화 RNA를 대상으로 하는 약물 개발 프로그램을 추진하고 있습니다. 희망 중 하나는 이 접근 방식이 많은 일반 의약품과 함께 제공되는 부작용을 최소화할 수 있다는 것입니다.

Ounzain은 "약물 단백질의 문제는 체내에 약 20,000개 정도만 존재하고 대부분이 질병과 관련이 없는 여러 다른 세포 및 경로에서 발현된다는 것입니다."라고 말했습니다. "그러나 어두운 게놈은 그 활동에 있어 매우 특이합니다. 심장에서만 섬유증을 조절하는 비암호화 RNA가 있으므로 이들에 약물을 투여하면 잠재적으로 매우 안전한 약을 얻을 수 있습니다."

미지수

동시에 어두운 게놈이 기능하는 방식을 이해하는 측면에서 우리가 표면을 거의 긁지 않았다는 사실로 흥분을 누그러뜨려야 합니다. 우리는 유전학자들이 기본 규칙으로 설명하는 것에 대해 거의 알지 못합니다. 이러한 비단백질 암호화 서열이 어떻게 서로 통신하여 유전자 활동을 조절합니까? 그리고 이러한 복잡한 상호 작용 웹이 알츠하이머 병에서 보이는 신경 퇴행과 같은 질병 특성으로 장기간에 걸쳐 정확히 어떻게 나타 납니까?

Hockemeyer는 "우리는 지금 시작에 불과합니다."라고 말합니다. "향후 15년에서 20년은 질병으로 이어질 수 있는 세포의 특정 행동을 식별한 다음 이러한 행동을 수정하는 데 관여할 수 있는 어두운 게놈 부분을 식별하려고 노력하는 것이 전부가 될 것입니다. 그러나 이제 우리는 조사할 도구가 있습니다. 우리가 전에는 가지지 못했던 것입니다."

그러한 도구 중 하나는 유전자 편집입니다. Boeke와 그의 팀은 현재 생쥐에서 TAF1 유전자 트랜스포존 삽입을 복제하여 XDP의 증상이 어떻게 발생하는지에 대해 자세히 알아보려고 시도하고 있습니다. 미래에 이 프로젝트의 보다 야심찬 버전은 처음부터 합성 DNA 덩어리를 만들어 마우스 세포에 이식함으로써 비단백질 코딩 DNA 서열이 유전자를 조절하는 방법을 이해하려고 시도할 수 있습니다.

Boeke는 "우리는 이제 아무 것도 하지 않는 거대한 DNA 덩어리를 가져다가 이 모든 요소를 ​​여기에 설치하려고 시도하는 적어도 두 개의 프로젝트에 참여하고 있습니다."라고 말합니다. "우리는 거기에 유전자를 배치하고 바로 앞에 비암호화 서열을 배치하고 또 다른 서열을 멀리 배치하고 이 유전자가 현재 어떻게 작동하는지 확인합니다. 이제 우리는 아래에서 위로 어두운 게놈의 일부를 실제로 구축할 수 있는 도구를 갖게 되었습니다. 그리고 그것을 이해하려고 노력하라."

Hockemeyer는 20년 전 최초의 게놈 염기서열이 밝혀졌던 것처럼 우리가 더 많은 것을 알게 될수록 생명의 유전학 책은 계속해서 예상치 못한 놀라움을 선사할 것이라고 예측합니다.

"질문이 많습니다."라고 그는 말합니다. "시간이 지남에 따라 우리의 게놈이 여전히 진화하고 있습니까? 완전히 해독할 수 있을까요? 우리는 여전히 어둡고 개방된 공간에 있으며 모험을 하고 있으며 정말 멋진 발견이 많이 있습니다."